顺治八年（1651年），南明残部孙可望、李定国、刘文秀诸人建立以云贵为中心的包括四川、湖南、广西部分州县的反清基地，合师北拒清军。

顺治十年（1653），清廷授洪承畴“经略大学士”，经略湖广、广东、广西、云南、贵州五省。凡满州亲王、公侯、将领、抚镇以及文官五品以下官员均受节制，兵马听其调度，“一应抚剿事宜，不从中制，事后报闻。”可见清廷对他极为信赖。他入湖广后，以湖南为中心，分兵镇诸要地。实行屯田，备粮、练兵、修城防、设水师，作长久之计军事上“以守为战”；政治上“广示招徕”；经济上“开垦田亩”。

顺治十二年（1655），洪承畴击败刘文秀，重创冯双礼，卢明臣坠水死。从此，清军控制湖广全境。顺治十四年（1657），洪承畴招降孙可望，三路军马入滇，规取贵州。

顺治十五年，洪承畴率军攻占贵阳，后又分兵三路进军云南。

顺治十六年，各路大军会集昆明，洪承畴一面筹划安定云南大计一面疏请朝廷救济边民。顺治即令发银三十万两银，一半赈济云贵饥民，一半留给洪作军需。

顺治十七年，洪承畴因眼疾严重，自昆明还京。

康熙四年二月十七日，洪承畴病逝，终年73岁。墓葬北京西直门外八里庄。

评说

洪承畴是清初开国重臣，其所作贡献对于清初的国家统一、社会安定、经济发展、民族和睦起了十分重要的作用；他虽然也曾镇压过明末的农民起义，但功劳是第一位的，功大于过，洪承畴应属基本肯定的历史人物。