也就在这一年的1 月19 日，阿拉贡国王去世，王子斐迪南登上了王位。

伊莎贝拉和斐迪南这一对国王伉俪早就盼望的两国合并，便自然而然地宣告实现了，在他们两人的联合治理下，西班牙的国力逐渐增强。1491 年年底，他们率军征服了阿拉伯人在伊比利亚半岛上的最后一个强国格拉纳达。1492 年1 月2 日，伊莎贝拉和斐迪南率军开进了格拉纳达城，已宣布投降的格拉纳达国王拱手把该城的钥匙交给他们。从此，结束了阿拉伯人在西欧的统治，完成了历代君主梦寐以求的西班牙统一大业，奠定了当今西班牙的疆域。

正当西班牙与格拉纳达酣战之际，伊莎贝拉在1485 年收到麦地纳。塞利公爵的一封信。信中向她推荐了一个胸怀伟大的西航计划的意大利人，他就是航海家哥伦布。

哥伦布是意大利热那亚人，1451 年出身于一个毛纺业工匠家庭。他小时候就读过马可波罗的游记，憧憬东方，渴望到中国、印度去寻找黄金和香料。他相信地球是圆的这一学说，认为从大西洋往西航行也可到达东方，而且这条线路比绕道非洲要近得多。哥伦布的远航计划，需要巨大的人力和物力支持。他最初寄希望于葡萄牙。1484 年他请求葡萄牙国王支持他的西航计划。但国王认为他想人非非，只是幻想而已，加上当时葡萄牙正忙于非洲事务，可望找到一条绕过非洲去印度的路线，因而拒绝了他。于是，哥伦布又来到西班牙，通过公爵把计划报告了女王。1485 年5 月1 日，伊莎贝拉女王在王宫接见了哥伦布。女王对他依据地圆学说而制定的西航计划颇感兴趣，只是当时忙于和格拉纳达打仗，拿不出钱来。但女王未将他拒之门外，而是把他留在身边供养起来，并将他的计划交专家委员会审查。

哥伦布继续以满腔热情奔走呼号，女王也一再接见哥伦布，但因斐迪中国王下不了决心而拖延下去。

1492 年初，攻克格拉纳达后，女王终于说服丈夫支持哥伦布的航行计划。4 月17 日，女王和国王跟哥伦布签订了著名的“圣大菲协定”，女王从几近空虚的国库中抽出巨额资金，支持哥伦布的计划。女王还带头变卖了自己的首饰为远航筹款，一批富商也慷慨解囊。

哥伦布的第一次远航终于在1492 年8 月3 日成行了。他率领83 个人，分乘“圣玛丽亚”号等3 艘海船，向西航行，前往那未知的东方。他的船队左茫茫的大西洋上飘泊航行了两个多月，最终在1492 年10 月12 日“发现”