汉中张鲁欲取西川，益州牧刘璋派张松说曹操取汉中。张松因受曹操侮慢。转道往见刘备，奉献西川地图，劝刘备取之。

刘璋听取张松建议，请刘备相助。刘备与庞统率军入川，刘璋亲到涪城迎接。刘备屯驻葭萌关，广收民心。后因向刘璋索取兵、粮，刘璋疑虑，稍作敷衍。刘备大怒，夺取涪城，进兵稚城。因庞统在落凤坡中箭身亡，诸葛亮留关羽镇守荆州，与张飞分兵入蜀增援。一路望风归顺，进占绵竹。刘津向张鲁借兵，张鲁谴马超攻葭萌关。张飞大战马超，诸葛亮用计，马超归顺，并进逼成都，刘津出降，刘备自领益州牧。

孙权得知刘备占据益州，遗诸葛瑾索还荆州，刘备答应先请关羽，欲逼其归还荆州，关羽单刀赴会，挟制鲁肃，遂得安全返回。

曹操兵代汉中，张鲁兵败归降。刘备恐其来攻西川，交割江夏等三郡给东吴，请孙权起兵袭合肥，牵制曹操。孙权与曹操大将张辽交战。大败于道遥津。曹操亲率大军救合肥。孙权部将甘宁率百骑夜袭曹营，不折一人一骑。 双方相待月余，孙权求和，曹操班师而回，不久又封为魏王，立子曹丕为世子。

曹操命曹洪助夏候渊、张部守东川，张部接连被张飞、黄忠打败，丢失天荡山。法正劝刘备乘势夺取汉中，刘备从之，与诸葛亮亲自出兵。曹操闻报，亦率大军亲征，屯兵南郑，命夏侯渊进兵。黄忠用法正之谋，以逸待劳，阵斩夏侯洲。曹操前来报仇，接连战败，身受箭伤。军心动摇。便放弃汉中，于是、刘备进位汉中王，以诸葛亮为军师，封关羽、张飞、赵云、马超、黄忠为五虎大将。

关羽领兵取襄阳，围樊城。曹操令大将于禁为征南将军，庞德为先锋，率领七军救援樊城。庞德抬棺与关羽决战。箭射关羽左臂。时值连日大雨，关羽水淹七军，于禁投降，庞德被俘，不屈而死。曹操闻讯大惊，欲迁都以避关羽，司马懿建议使孙权袭击关羽后方。孙权用吕蒙、陆逊之计，卑辞麻痹关羽，趁其防备松懈时袭取荆州。关现败走麦城，突围时被俘，不屈而死。

曹操病死。其子曹丕继位，不到一年，即逼汉献帝禅让^{[shàn ràng]}，改国号为魏。刘备受群臣之请，亦自称帝以继汉统，任诸葛亮为丞相。

刘备欲为关羽报仇，不顾群臣苦谏，兴兵伐吴。张飞鞭挞部下末将范疆、张达，二人刺死张飞投吴。刘备得知，愈加憎恨，连胜吴军。孙权遣使求和，刘备不许，孙权拜陆逊为大都督，陆逊坚守不战，待蜀军兵疲意沮，火烧连营，大获全胜。刘备败走白帝城，感伤懊悔而病，临终前托孤于诸葛亮。

魏主曹丕闻刘备亡，发动五路大军攻蜀，诸葛亮不动声色，暗中遣将设计阻其四路兵马，又遣邓芝出使东吴，恢复蜀、吴联盟。