这时独占江南的孙策在江东招纳了猛将谋臣，称雄江东。后来他中了刺客暗算，毒发而死，其的孙权接管了他的权力，采取顺曹操、绝袁绍的方针，割据江东。袁绍和曹操两雄相相拼，官渡爆发了一场激战。战中，曹操赤脚迎许攸，并采纳他的意见断其粮草、乱其军心，以少胜多，袁绍带八百单骑逃回冀州。不久，袁绍重整部队来战曹操，曹操用“十面埋伏”的计策再次打败袁绍，进而兵围冀州。袁绍病死，曹操水淹冀州，彻底消灭了袁绍的残余力量。他于是腾出手来对付刘备。刘备屡战屡败，当时投靠荆州刘表处。他受到刘表妻党的猜忌，并想加害于他。刘备于是避难新野，并败徐庶为军事，势力日渐强盛。曹操屡次派人来攻，都败在刘备手中。曹操于是设计迫使徐庶离开刘备，徐庶临走前向刘备推荐了字号“卧龙先生”的诸葛亮。刘备先后三次到隆中拜见诸葛亮。诸葛亮提出跨有荆、益二州，以与曹操、孙权成鼎足三立之势的战略方针，刘备苦请其出山辅佐。

曹操率大军南征，刘表病死，其妻蔡氏以次子刘琼嗣位，投降曹操。刘备携民出走江陵，在当阳被曹军赶上，军民大乱。赵云单骑救出阿斗，张飞在长坂桥吓退曹军，刘备收拾残兵退至江夏。适逢孙权谴鲁肃来探虚实，诸葛亮即随鲁肃前往江东，欲结孙权共拒曹操。

孙权接曹操檄文；犹豫不决。诸葛亮去战群儒，智激孙权，加之周瑜陈说利害，孙权遂决计抗曹，以周瑜为大都督。周瑜趁蒋干来为曹操作说客之机，巧布疑阵，诱其盗走伪造的书信，使曹操误杀水军都督蔡瑁、张允。诸葛亮草船借箭，周瑜自叹弗如，与之定计火攻破曹，并先后使黄盖行苦肉计，庞统献连环计，曹操骄傲轻敌，黄盖上船诈降，接近曹军水寨时一齐举火。东吴各路兵马四下接应，官军惨败。曹操带领残兵奔逃，连遭截击，在华容道又被关羽挡住去路。曹操乞哀，关羽不忍，放其逃走。

赤壁之战以后，孙、刘两家争夺荆州，周瑜屡次用计，诸葛亮三气周瑜，周瑜箭疮崩裂而亡。

曹操疑忌马腾，召其入京。马腾欲趁机杀曹操，谋泄被杀。其子马超闻讯，与韩遂起兵报仇，屡胜曹兵。曹操用反间计；使马超、韩遂自相火并，借机打败马超。