马其顿人围攻推罗城的时候，大流士三世曾派遣了一个使臣来见亚历山大，愿意出1 万塔兰特的巨款赎回他的母亲、妻子和孩子们，还建议把幼发拉底河以西直到爱琴海一带的土地割让给亚历山大；并请求亚历山大娶他的女儿，两国修好，成为盟邦。亚历山大在高级将领会议上念了波斯皇帝的信，副帅帕曼纽枪着开了口，他说，如果他是亚历山大，他就同意这些条件，结束战争。然而，亚历山大接过去说：“我不是你帕曼纽。因为我是亚历山大，那我就要用亚历山大的语言回答大流士。”亚历山大是这样回答波斯皇帝的：

“我不要你的那份金银，也不要你给我的那块国土，因为你的全部财产和整个国家事实上都是我的了。至于你的女儿，已在我的手里，要娶就娶，不需要你来同意。”大流士受了这种羞辱，只好死了求和的念头，重新组织力量再决雌雄。

但是，亚历山大攻陷推罗以后，并没有立即向大流士挑战，而是继续南下，以一个解放者的姿态出现在被波斯人统治的埃及，为自己建立了一个非常稳固的后方基地。马其顿军在埃及度过一个冬季。公元前331 年春天刚一露头，亚历山大才开始从埃及的都城孟菲斯出发追赶大流士三世。尼罗河上以及所有河渠上，埃及人已经为他进军修好了桥。时间过起来慢说起来快，9月22 日，亚历山大率军渡过了底格里斯河。第4 天，前哨报告说发现前面平原上有敌人的骑兵，但推测不出他们有多少人。亚历山大把部队摆好阵势，以临战的队形前进。后来侦察兵把敌情进一步了解清楚了，他们估计敌人的骑兵超不过1000 人。于是，亚历山大亲自带了两个骑兵中队往前赶去。波斯骑兵看到亚历山大迅速逼近，撒腿就跑。亚历山大在后面紧追不舍，最后连人带马活捉过来一些，通过这些俘虏了解到大流士三世的大军就扎营在东面25 公里处的高加米拉村。他们说，现在波斯军队的要比在伊苏打仗时多得多，大流士已下定决心和亚历山大拼一拼。

根据这种情况，亚历山大让他的士兵停止前进，舒舒服服地休息了4 天，以解除长途跋涉的疲劳。9 月30 日的晚上，亚历山大才带着他的部队住前开。

大流士那方面，听到马其顿军已经到来，早早就将部队摆好战斗阵势。

他这次有骑兵4 万，步兵100 万，援军来自帝国的24 个民族，如东北部的帕提亚（中国史书中称为安息）人，巴克特里亚（即大夏）人和印度山地人。

大流士为这场决战做了最充分的准备。为对付使人望而生畏的马其顿方阵，他特别组建了一支拥有200 辆战车的部队，这些战车的车轮上装有尖刀。因为有人对他说，伊苏之战失败是战场太窄。没有发挥出波斯大军数量多，骑兵多的优势；所以，大流士就精心选择了一块长宽各有10 公里的平原。为了便于骑兵驰骋和发挥战车的威力，大流士还让人事先把有些高低不平的地方铲得平平整整。大流士的波斯军阵形是这样布置的：全军分为两条战线。前一线几乎全是骑兵，分左、中、右三部分。中央是波斯皇家部队，有骑兵、步兵和弓筋手。由大流士直接指挥；阵前配着印度人带来的15 头战象和50辆战车。左翼6 支骑兵，配着100 辆战车。由大流士的表兄弟、巴克特里亚总督柏萨斯指挥。右翼9 支骑兵，配着50 辆战车，由前叙利亚总督马查斯指挥。后一线全部由杂牌的步兵组成。大流士的计划是以两翼优势的骑兵迂回到马其顿军的侧后进行攻击。

这时亚历山大也把部队以战斗队形带了上来。两军相距只有5 公里了，但互相看不见，因为两方阵前都有小山阻隔。约3 公里地时，敌方营火已隐约可见。亚历山大又让士兵原地扎营，临时把他的参谋人员召集起来开会，讨论这样一个问题：是直接发起进攻呢？还是先把整个战场和敌情侦察清楚，再从容行事？大多数将领都同意后一种意见。于是，亚历山大随后带着一部分轻步兵和骑兵，对敌人的兵力部署和这一带的地形地貌作了全面周密的侦察。回营后他又再次召集了那些高级将领开会。会上亚历山大历数着将领们过去的功绩，他说，对这场战斗用不着他再来动员鼓励，大家过去英勇地创造的许多光辉业绩已经是很好的鼓励。他要指出的是，这次作战不同于过去，不是为了夺取叙利亚和腓尼基，也不是为了占领埃及，而是要在此时此地解决亚亚的主权问题。他只是要求大家，遇到危险时要想到纪律，需要安静时要做到鸦雀无声，需要欢呼时必须声音响亮。要时刻牢记：个人的疏忽会造成全军的危险，个人的努力也有助于全体的成功。