为了实现自己的愿望，哥伦布四处寻求资助者，但到处碰壁，大多数人都不相信他的说法，更不愿把钱用在这种冒险上。1486年，哥伦布来到经济基础强大的西班牙王宫，向西班牙国王陈述了他的主张和设想，并提出了一些条件。西班牙国王于1492年4月17日和哥伦布签订了“圣大非协定”，决定给予赞助，并事先封他为将要发现的土地的宗主和统治者，即在各海洋中由他亲自发现或取得的一切岛屿及大陆的海军上将，新发现土地的世袭总督，他有权把新土地上总收入的二十分之一留为己有，但这些土地的主权属于西班牙国王。

经过一番准备，哥伦布终于在1492年8月3日从西班牙出发了。他的船队由三艘大帆船和87名水手组成。哥伦布指挥船队一直向西航行，他对途中见到的每一群海鸟和每一片水草都进行仔细的观察，不放过一点线索。1492年10月12日凌晨，在经过两个多月的航行，久盼陆地而不见，船员中怨声四起，几乎要发生叛乱的时候，船头上的一名水手突然一声惊叫：“啊！陆地！”原来他在月光下隐隐约约地看到前方有一块陆地。天亮时，他们来到了一个岛屿。哥伦布立即上岸，面对繁盛的草木，他欣喜地宣布这里是西班牙的土地，并命名为圣萨尔瓦多岛。圣萨尔瓦多意为救世主，这个岛屿就是现在巴哈马群岛中的华特林岛。哥伦布以为他已经到了印度，所以把当地人称为印第安人。（即印度人）哥伦布没有向西，而是由此向南继续航行，到达了附近的古巴和海地，发现了那里许许多多的大小岛屿。但使哥伦布失望的是，这里并没有他所想象的那么多黄金和香料，只是有许多他们从来没有见到的动植物和风土人情。尽管如此，土地对他来说也是非常重要的。

哥伦布作为欧洲人中在美洲的第一个殖民者，虽然没有得到大量的黄金，但是仍可以通过其他方式满足自己需求财富的欲望。起初，欧洲殖民者还不是赤裸裸的抢夺，而是进行不平等的贸易。当时这些岛屿上印第安人的生产方式还是极其原始的，因此，欧洲人带来的所有制品，甚至废物、玻璃碎片和每张用过的扑克牌对于他们来说都是宝贝。他们用这些东西大量换取印第安人的贵重物品。印第安人把这些远方来的白人当成神仙派来的贵客，热情的招待，满足他们的各种要求，对于他们的野心并没有提防。然而正是这些人宣布了他们灾难的到来。哥伦布到达海地以后，在那里建立据点，把欧洲的先进武器——大炮和火枪带到了岛上，开始了对当地人民的血腥统治和疯狂掠夺。哥伦布为了炫耀他的成功，带着掠夺来的财富和10个印地安人返回，于1493年3月15日回到西班牙的巴罗士港，向欧洲人宣布他已经找到了通往印度的航路。这在欧洲引起了轰动，哥伦布得到了国王的礼遇，成为西班牙的贵族。

不久，西班牙国王决定再次派哥伦布远航。这次，哥伦布先后到达多米尼加、海地等地。此后，哥伦布又两次到达美洲。但由于哥伦布所到之处黄金不多等原因，他并未给西班牙国库带来巨大收入，也未能使自己成为巨富，反而遭到西班牙贵族的忌恨和排挤。1506年5月20日，他病逝于西班牙的瓦里阿多里德城。

哥伦布至死都认为他所到的地方是印度。后来一个叫作亚美利加的意大利冒险家到了美洲大陆的另一边，看到了太平洋，从而证实了哥伦布发现的并不是印度，而是欧洲人过去不知道的一个新大陆。后来，人们就把那里称为亚美利加洲，即美洲。